È il il nobile genovese che nel 1629 sostituisce don Gonzalo Fernandez de Cordoba nella carica di governatore di Milano, dopo la sua rimozione in seguito al cattivo esito della guerra e dell'assedio di Casale del Monferrato: personaggio storico, lo Spinola (1569-1630) fu condottiero al servizio dell'arciduca Alberto, governatore dei Paesi Bassi dominati dalla Spagna, e prese parte alla guerra di Fiandra ottenendo la resa di Ostende (1604), anche se in seguito la Spagna preferì giungere a un accordo con le Province Unite. Divenuto governatore di Milano, gli fu ordinato di prendere Casale ai Francesi ma fallì nell'impresa, ritirandosi in seguito nel suo feudo di Castelnuovo Scrivia dove morì. L'autore lo introduce nel cap. XXVIII del romanzo, dando notizia del suo avvicendamento al governo milanese al posto di don Gonzalo, quindi lo nomina nuovamente nel cap. XXXI dedicato alla peste del 1629-30, allorché Alessandro Tadino e un altro commissario del Tribunale di Sanità lo pregano di assumere provvedimenti urgenti per stringere un cordone sanitario intorno alla città: lo Spinola risponde che la situazione lo affligge, ma le preoccupazioni della guerra sono più pressanti e in sostanza non prende alcuna decisione. Pochi giorni dopo, il 18 nov. 1629, ordina con una grida che si tengano pubblici festeggiamenti per la nascita del primogenito di re Filippo IV, incurante del fatto che un gran concorso di folla nelle strade di Milano non potrà che accrescere il pericolo del contagio, che infatti si diffonderà ampiamente nei mesi seguenti. All'inizio del cap. XXXII viene ricordato che il 4 maggio 1630, quando ormai la peste sta infuriando nella città di Milano e diventa sempre più difficile far fronte alle necessità pubbliche coi pochi denari a disposizione, due decurioni (i magistrati cittadini che si occupavano del governo municipale) si recano al campo di Casale per pregare il governatore di sospendere il pagamento delle imposte e le spese per l'alloggiamento dei soldati, nonché di concedere alla città i fondi necessari per fronteggiare al meglio la calamità. La risposta scritta dello Spinola è desolante, in quanto egli manifesta il suo dispiacere per la situazione ma non prende alcun concreto provvedimento, apponendo in calce "un girigogolo, che voleva dire Ambrogio Spinola, chiaro come le sue promesse". Il gran cancelliere Antonio Ferrer manifesta al governatore il suo disappunto in altre lettere, finché il governatore lo investe della responsabilità di far fronte alla peste, poiché lui è impegnato nelle operazioni belliche.

L'autore condanna con impietosa ironia la sua figura, simile a quella di don Gonzalo per la volontà caparbia di fare la guerra e la sordità ai problemi della popolazione a lui sottomessa, mentre viene criticata anche la storiografia ufficiale che ne ha esaltato la condotta militare e ne ha invece sottaciuto le gravi colpe nel sottovalutare il pericolo della peste e nel non assumere i necessari provvedimenti per arginare il contagio. Manzoni ricorda non senza un certo sarcasmo che lo Spinola morì pochi mesi dopo nel corso della guerra, non sul campo di battaglia ma nel proprio letto, struggendosi per i rimproveri che gli venivano mossi e che lui riteneva ingiusti (il personaggio è parte della critica al mondo del potere che attraversa l'intero romanzo, benché non abbia un vero ruolo narrativo nelle vicende dei Promessi sposi).

È il cardinale arcivescovo di Milano che raccoglie la confessione dell'innominato e ne favorisce la clamorosa conversione, consentendo in tal modo la liberazione di Lucia prigioniera nel castello del bandito e una positiva svolta nella vicenda dei due promessi: la sua figura è dichiaratamente ispirata al personaggio storico di Federigo Borromeo (1564-1631), il patriarca milanese cugino di S. Carlo e venerato nel XVII secolo come un santo egli stesso, di cui Manzoni traccia una biografia nel cap. XXII che a molti interpreti è sembrata una pagina di forte sapore agiografico (è innegabile che il romanziere ne offra un ritratto positivo in cui prevalgono le luci, per quanto le ombre non vengano del tutto sottaciute). Divenuto sacerdote nel 1580, il Borromeo fu creato cardinale a Roma nel 1587 e usò i larghi proventi della sua casata per opere di elemosina, fino a diventare arcivescovo di Milano dove, peraltro, poté recarsi solo nel 1623 a causa dell'ostilità della Spagna. Difese il rito ambrosiano e promosse la riforma del Conclave, mentre coltivò vari interessi culturali e produsse molti scritti, nessuno dei quali significativo (la sua creazione più importante fu la Biblioteca Ambrosiana, con l'annessa Pinacoteca). Durante la peste del 1630 si segnalò per il suo zelo in favore dei malati, anche se credette agli untori e promosse alcuni processi per stregoneria, fatti che contribuiscono a macchiare almeno in parte la sua biografia (la sua figura è stata recentemente oggetto di nuovi studi storici).

Il personaggio è introdotto per la prima volta nel cap. XXII, quando il cardinale giunge in visita pastorale al paese presso il quale si trova il castello dell'innominato: il bandito, che ha trascorso una notte in preda alla disperazione e ai rimorsi per il male commesso (Lucia è sua prigioniera dopo che l'ha fatta rapire dal convento di Monza), sente uno scampanio e vede molti paesani che corrono per vedere il prelato, al che è preso dal fortissimo desiderio di incontrarlo. Si reca da solo a fargli visita e, dopo un intenso colloquio in cui emerge il sincero pentimento del bandito, quest'ultimo si converte ed esprime il proponimento di liberare Lucia: il cardinale fa chiamare don Abbondio, lì presente insieme a molti altri curati delle terre vicine, e lo incarica di recarsi al castello in compagnia della moglie del sarto del paese per portare via Lucia (XXIII). Nel frattempo dispone che Agnese venga condotta lì e fa in modo che le due donne possano riabbracciarsi, per poi incontrarle e raccogliere sia le lagnanze di Agnese contro don Abbondio, sia la confessione di Lucia circa il tentativo del "matrimonio a sorpresa", interessandosi anche alla sorte di Renzo che, in seguito al tumulto di S. Martino, è ricercato dalla giustizia (XXIV). In seguito si reca in visita al paese delle due donne poco prima che queste rientrino (XXV) e in tale occasione rivolge i suoi rimproveri a don Abbondio per la sua viltà, suscitando in lui un momentaneo pentimento (XXV-XXVI). Dà un parere favorevole alla proposta avanzata da donna Prassede e don Ferrante di ospitare Lucia nella loro casa a Milano, dove potrà trovare protezione da don Rodrigo, infine riceve tramite il curato del paese vicino al castello dell'innominato una lettera di quest'ultimo e cento scudi d'oro, che costituiscono una sorta di risarcimento ad Agnese e Lucia (il cardinale consegna immediatamente il denaro alla madre della giovane).

In seguito viene citato nel cap. XXVIII per sottolineare la sua opera instancabile a favore degli affamati durante la terribile carestia del 1628-1629, e nei capp. XXXI-XXXII in cui si parla del suo impegno per la cura degli ammalati in occasione dell'epidemia di peste del 1630: qui il romanziere non lesina elogi per l'assistenza caritatevole offerta dal prelato ai ricoverati nel lazzaretto, anche profondendo parte delle sue rendite personali, ma non tace il fatto che il cardinale credette alle dicerie sugli untori, tanto da scrivere un'operetta sulla peste (conservata nella Biblioteca Ambrosiana da lui fondata) in cui la loro azione non veniva né confutata né confermata. È anche per questo motivo che Borromeo si oppone inizialmente alla processione solenne con il corpo di S. Carlo chiesta dalle autorità cittadine per placare il contagio, dal momento che un simile concorso di folla darebbe troppe occasioni ai presunti untori di spargere i loro veleni; alla fine acconsente alla cerimonia, che si svolge l'11 giugno 1630 e che ha come unico risultato il propagarsi ancor più rapido della pestilenza, col crescere dei decessi fin dal giorno seguente (la cosa viene attribuita all'opera degli untori e non, com'è ovvio, alla concentrazione della folla per le strade e al moltiplicarsi dei contatti). Il cardinale si spende d'altra parte senza timori per il soccorso degli appestati e non esita, di quando in quando, a visitarli personalmente al lazzaretto, mostrando un coraggio che è testimoniato da tanti scritti di storici contemporanei: "Si cacciò insomma e visse nel mezzo della pestilenza, maravigliato anche lui alla fine, d'esserne uscito illeso". Viene citato ancora nel cap. XXXVII, quando la mercantessa informa Lucia che Gertrude è stata imprigionata in seguito ai suoi delitti proprio per ordine del cardinal Federigo (il fatto corrisponde alla verità storica, poiché il prelato scoprì la tresca della monaca di Monza e la fece internare in un convento di Milano, dove questa si ravvide fino a morire in odore di santità).

Federigo Borromeo rappresenta nel romanzo l'unica eccezione fra tanti personaggi potenti i quali, per malvagità, incuria o incompetenza, si macchiano di gravi colpe, oltre ad essere praticamente l'unico esponente dell'alto clero a comportarsi in modo schietto e a non compromettersi col potere politico e aristocratico (è dunque una figura ben diversa dalla badessa del convento di Monza che compiace i disegni perversi del principe padre di Gertrude, e del padre provinciale dei cappuccini che accetta di trasferire padre Cristoforo da Pescarenico).

È il frate cappuccino a cui viene affidato il governo del lazzaretto durante la peste del 1630, assieme a padre Michele Pozzobonelli che gli fa da aiutante: personaggio storico (1583-1656), milanese, padre Felice Casati fu per due volte provinciale dell’Ordine e dopo essere scampato all'epidemia (si ammalò di peste e ne guarì) fu inviato nel 1644 a Madrid per ottenere dal re Filippo IV un alleggerimento delle tasse, dal momento che il paese era stremato dalla guerra e dai flagelli. Ciò gli valse molte inimicizie, tanto che fu mandato in Corsica per due anni malgrado le proteste dei suoi concittadini; nel 1656 fu eletto Custode generale e partì a piedi per Roma per partecipare a un'importante riunione, ma giunto a Livorno si ammalò e morì misteriosamente, fatto in cui alcuni vollero vedere la longa manus del governo spagnolo. Fu sepolto nella chiesa dei Cappuccini di quella città.

L'autore lo introduce nel cap. XXXI del romanzo, col dire appunto che a lui il Tribunale di Sanità affida la direzione del lazzaretto cui diventa sempre più arduo provvedere nel dilagare dell'epidemia, incarico che il cappuccino svolge con incredibile solerzia grazie anche all'aiuto di molti confratelli (Manzoni sottolinea i meriti straordinari degli ecclesiastici nel prendersi cura degli ammalati e dei bisognosi durante l'epidemia, spesso supplendo alle mancanze e all'incapacità del potere pubblico). Compare poi come personaggio autonomo nel corso del cap. XXXVI, quando guida la processione dei guariti destinati alla quarantena fuori del lazzaretto, fra i quali Renzo (che si è introdotto lì fortunosamente e vi ha incontrato padre Cristoforo) spera invano di trovare la sua Lucia: il frate rivolge un breve ma sentito discorso ai guariti, che viene attentamente ascoltato da Renzo e che è un raro esempio di oratoria appassionata e piena di sentimento religioso, nel quale invita i guariti a non gioire rumorosamente della loro fortuna e a provare compassione per quelli che restano in quel luogo di sofferenza, ringraziando Dio per la misericordia che è loro toccata. Il "mirabil frate" si avvolge poi una corda intorno al collo, in segno di umiltà, e dopo essersi inginocchiato chiede perdono agli ammalati se talvolta non è stato sollecito nel rispondere alle loro chiamate e a curarli con la necessaria solerzia, parole che suscitano la viva commozione di tutti i presenti, incluso Renzo. Il cappuccino poi si alza, solleva una gran croce e si toglie i sandali, precedendo scalzo il corteo dei guariti che conduce fuori dal lazzaretto, sotto gli occhi attenti di Renzo che non scorge Lucia tra quel gruppo di persone fortunate (egli troverà la ragazza poco dopo dentro una capanna, insieme alla mercantessa).

Attraverso la figura di padre Felice l'autore tratteggia un imponente ritratto di religioso totalmente dedito al prossimo e pronto al sacrificio assoluto di sé, molto simile allo stesso padre Cristoforo e in generale a tutti i cappuccini, fra i quali spiccano l'amore per il prossimo, l'abitudine all'obbedienza, la volontà di servire i poveri (non a caso lo stesso Cristoforo chiede di essere mandato a Milano per occuparsi degli appestati, morendo poi nel lazzaretto come si apprenderà nel cap. XXXVII).

Cittadina della Lombardia che sorge sulle sponde del braccio meridionale del lago di Como, vicino al punto in cui esso si restringe diventando simile al corso di un fiume (come descritto nel cap. I): all'epoca della vicenda era poco più di un borgo di campagna e il paesino dei due promessi sposi si trova non lontano da lì, essendo una delle "terre" che si trovano nel suo territorio, nei pressi del ponte di Lecco. La città, come detto nel cap. I, ospitava nel Seicento una guarnigione di soldati spagnoli e vi risiedeva un "castellano" (il comandante della guarnigione stessa) che il podestà di Lecco definirà suo amico e confidente (V). A Lecco vive e lavora l'avvocato Azzecca-garbugli, cui Renzo chiede un consiglio legale dietro suggerimento di Agnese, per cui il giovane si reca nella città per andare alla casa del dottore di legge (III); è questa l'unica circostanza del romanzo in cui Lecco è mostrata come effettiva ambientazione, benché della città non venga fornita una descrizione dettagliata. Il territorio di Lecco è spesso citato per indicare i luoghi in cui si svolgono le vicende del romanzo o alcuni dei fatti storici riferiti dall'autore (ad esempio il passaggio del Lanzichenecchi o il diffondersi della peste), mentre Renzo si presenta talvolta dicendo di provenire "da Lecco", ovvero da quella zona della Lombardia.

È la principale città lombarda del XVII secolo e la sede del governo spagnolo dell'epoca, nonché la capitale dell'omonimo Ducato e uno dei principali centri dell'Italia settentrionale: rappresenta l'unica reale ambientazione urbana di cui l'autore fornisca una descrizione diretta e dettagliata nel corso del romanzo, in cui essa è lo scenario di due importanti episodi narrativi (il primo viaggio di Renzo, in occasione del tumulto per il pane dell'11 novembre 1628, e il secondo viaggio quando la città è sconvolta dalla peste del 1630). Milano è mostrata come una una grande città caotica e tumultuosa, malsana, dominata da una folla disordinata e violenta che si contrappone alla pacifica e quieta popolazione contadina dei piccoli centri (il Bergamasco, il paese dei due promessi...), in accordo con la visione manzoniana che privilegia le ambientazioni rurali e rappresenta quelle cittadine come negative e piene di vizi morali. Non a caso sarà soprattutto Renzo ad essere protagonista di varie "disavventure" nelle strade della metropoli, all'interno di un percorso morale che sarà occasione per lui di crescita umana e di "formazione" (specie in occasione del secondo viaggio, in cui l'attraversamento della città flagellata dalla peste appare quasi come una "discesa agli inferi"), mentre Lucia, pur essendo presente come personaggio in questo spazio narrativo, non vi viene quasi mai mostrata se non all'interno della casa di donna Prassede e don Ferrante, oppure nel lazzaretto che costituisce una sorta di universo separato e in certo modo indipendente dalla realtà cittadina in cui pure è inserito. Fanno parte dell'ambientazione milanese anche il forno delle Grucce e l'osteria della Luna Piena, per cui si rimanda alle rispettive voci.

È quasi inutile sottolineare che Milano riveste grande importanza nell'economia narrativa del romanzo e molte pagine sono dedicate alla sua descrizione, sia per l'effettiva importanza della città fin dai tempi più antichi, sia in quanto luogo in cui l'autore è nato e ha trascorso quasi la sua intera vita, per cui la conoscenza che Manzoni ha di tale ambientazione riflette la sua personale esperienza (la stessa cosa, del resto, può dirsi per tutti gli altri luoghi del romanzo, non a caso posti anch'essi in Lombardia). Lo scrittore ricostruisce l'ambiente della Milano del Seicento basandosi sulle testimonianze degli storici dell'epoca, che egli consulta scrupolosamente e non manca di citare all'occasione.